https://www.nature.com/articles/s41380-024-02778-0
논문을 읽고 요약함
어떻게 수면이 glymphatic system과 인간의 뇌 네트워크에 영향을 주는지 이해하는 것은 나이와 관련된 기억 감쇠의 neurophsiological mechanism을 규명하기위해 중요하다. 우리는 72세 이상의 성인으로부터 MRI와 pholysomnographic recording을 통해 수집된 multimodal 데이터셋을 분석했다. glymphatic 기능의 지표는 Diffusion Tensor Image Analysis along the Perivascular Space(DTI-ALPS index)으로부터 얻었다. 구조적 기능적 뇌의 네트워크는 MRI 데이터를 기바능로 두고 구축되었고, 두 네트워크간 coupling(sc-fc coupling) 또한 계산되었다. 상관 분석을 통해 DTI-ALPS가 수면 질 측정[e.g., Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) and apnea-hypopnea index]과 음의 상관관계가 있다는 것이 밝혀졌다. 인간 뇌 네트워크 측면에서, DTI-ALPS가 middel temporal gyrus와 parahippocampal gyrus와 같은 지역에서 functional connectivity(fc)그리고 structureal connectivity(sc)(즉 구조적, 기능적 연결성) 연결성의 강도와 관련있었을 뿐만아니라 rich-club connections의 sc-fc coupling과도 또한 연관성있었다. 더욱이 우리는 DTI-ALPS가 수면의 질과 rich-club sc-fc coupling 간의 관계성을 긍정적으로 매개하는 것을 관찰했다. rich club SC-FC 결합이 수면을 하는 사람들(good sleepers)에서는 DTI-ALPS 지수와 기억력 기능 간의 관계를 추가적으로 매개했지만, 수면의 질이 낮은 사람들(poor sleepers)에서는 관찰되지않았다. 이 결과는 수면의 질이 낮은 사람들에서 글림파계와 뇌 간의 관계가 손상되어 있으며, 이것이 기억력 저하의 근본 원인일 수 있음을 시사한다. 본 연구는 수면의 질이 인지 건강에 영향을 미치며, 글림파계와 다중 모달 뇌 네트워크 간의 상호작용을 통해 이러한 영향이 나타날 수 있음을 보여주는 중요한 근거를 제공한다.
배경설명 및 introduction
*glymphatic system
글림파계를 연구하는 것은 노화에 따른 신경생물학적 변화를 탐구할 수 있는 새로운 방법을 제시함.
- 글림파계(glymphatic system, glial-lymphatic system)는 뇌에서 노폐물을 제거하는 데 중요한 역할을 하는 체액 운반 경로이다.
- 이 경로는 뇌척수액(CSF)이 혈관 주위 공간(perivascular space)을 따라 뇌 간질(interstitium)로 이동하는 흐름을 포함한다
- 이 과정은 아쿠아포린-4(Aquaporin-4) 수로 단백질에 의해 촉진된다.
- 글림파계를 통한 뇌척수액의 이동 효율, 즉 글림파계 기능은 수면-각성 주기에 영향을 받는다.(수면은 글림파계를 통한 이동 효율과 관련있다는 가설을 받아들이고 시작하고 있음)
- 이 경로는 뇌척수액(CSF)이 혈관 주위 공간(perivascular space)을 따라 뇌 간질(interstitium)로 이동하는 흐름을 포함하며, 이 과정은 아쿠아포린-4(Aquaporin-4) 수로 단백질에 의해 촉진됩니다. 글림파계를 통한 뇌척수액의 이동 효율, 즉 글림파계 기능은 수면-각성 주기에 영향을 받는다 [3, 4].
- 글림파계의 기능은 인간의 인지 기능, 특히 기억력과 밀접한 관련이 있으며, 기능이 저하될수록 인지 능력도 저하되는 경향이 있습니다 [5, 6]. 또한, 글림파계는 특히 고령층에서 뇌 건강을 결정하는 데 중요한 역할을 한다.
- 글림파계의 기능이 손상되면 노폐물 제거 기능이 저하되고, 이로 인해 독성 단백질이 축적될 수 있다[1, 9].
- 이러한 과정은 최근 알츠하이머병(Alzheimer’s disease) [10], 파킨슨병(Parkinson’s disease) [11], 간질(epilepsy) [12]과 같은 신경질환의 병리적 기전에 관여하는 것으로 밝혀졌다.
출처: https://www.frontiersin.org/journals/neuroanatomy/articles/10.3389/fnana.2020.00017/full
Perivascular Space (PVS, 혈관 주위 공간) : Arterial PVS → CSF 유입 경로 / Venous PVS → 노폐물 배출 경로
Astrocyte: 말단 돌기로 혈관 주위 공간의 모세혈관을 감싸고있으며, 돌기에 AQP4(막관통 수분통로)가 있어서 체액 교환을 돕는다.
[1] 뇌실(ventricle) → CSF 생성
↓
[2] 지주막하공간(subarachnoid space) → Arterial PVS (동맥 주위 공간)
↓
[3] Astrocytes + AQP4 → 뇌 실질로 유입
↓
[4] 뇌 실질에서 노폐물과 혼합 → Venous PVS (정맥 주위 공간)으로 이동
↓
[5] 림프계로 배출
*왜 72세 인지, 왜 노인봤는지 인지력은 어떻게 검사했는지
*pholysomnographic recording 원리가 뭐고 무엇을 볼 수 있는지 어떻게 해석하는지
*DTI-ALPS index. 왜 이걸 사용했고, 신뢰가능한 지표인지, 원리가 뭐고 무엇을 볼 수 있는지 어떻게 해석하는지
DTI-ALPS는 침습적 영상 기법을 대체할 수 있는 재현성 /타당성이 높은 비 침습적 영상 기법이다.
- 인간 뇌에서 글림파계의 기능을 측정하기 위해, 기존 연구들은 주로
조영제를 척수강 내(intrathecal)로 주입한 후 신호 강도를 관찰하는 침습적 영상기법을 사용해왔다[13].
- 최근 Taoka 등 [14]은 확산 자기공명영상(diffusion MRI, dMRI) 데이터를 기반으로,
혈관 주위 공간(perivascular space)을 따라 물 분자의 확산도를 측정하는 DTI-ALPS 방법(Diffusion Tensor Image Analysis along the Perivascular Space)을 제안
- 글림파계 활동은 측뇌실(lateral ventricle) 체부 수준에서의 혈관 주위 수분 이동(perivascular water movement)과 관련이 있다고 가정되며, 글림파계 경로의 조직학적 변화는 좌우 방향(right-left direction)의 물 분자 확산도에 영향을 미칠 수 있는 것으로 추정.
- DTI-ALPS는 비침습적이라는 특성 덕분에 수면 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 등 다양한 임상 조건에서 널리 활용되고 있다.
또한, DTI-ALPS는 재현성(reproducibility)이 높고, 침습적 글림파계 영상에서 얻은 부위별 지표(예: signal unit ratio)와의 높은 상관성(rs < -0.77, ps < 0.001)을 보여 타당성(validity) 또한 입증되었다.
*sc-fc coupling. 왜 보는지 원리가 뭔지
개인의 SC와 FC 차이가 인지 기능과 그 손상으로인한 병리가 연관되어있음이 꾸준히 보고되어 왔기 때문에 봐야된다.
- 이전 연구들은 글림파계의 신경학적 기반을 반영하기 위해 뇌의 회백질 상태(예: 회백질 부피)를 조사해왔습니다.
- 그럼에도 불구하고, 글림파계가 뇌 영역 간 기능적 및 구조적 연결성에 미치는 영향에 대해서는 아직 잘 알려져 있지 않습니다.
- 인간의 뇌는 복잡한 네트워크로 개념화할 수 있으며, 뇌 영역은 노드(node)로, 기능적 연결성(FC; 각 영역의 시간적 활성 신호 간 상관관계)과 구조적 연결성(SC; 백질로 연결된 신경 경로)은 엣지(edge)로 정의.
- SC: 물리적 연결성(하나의 뇌 영역에서 다른 뇌 영역으로 신경 신호(전기적 활동)를 전달하는 백질 신경섬유가 존재 여부)을 확인하는 방법으로, 물분자가 이동 유무와 양으로 측정
- FC: 시간적 활성도 상관성(활성화가 동시에 이뤄지는지 확인 가능해진다. 동시 활성화는 같은 기능을 할 것으로 이해되기 때문에)을 확인하는 방법이고, fmri로 혈류신호를 확인함(기능을 한다. -> 당을 많이 쓴다 -> 에너지 보충을 위해 혈류량이 증가한다.)
- 이와같은 지표(sc-fc)간의 일치성을 보는게 SC-FC coupling: 구조적으로도 기능적으로도 일치할수록 인지 효율이 나타나기 때문.
질병 징후 조기 예측 및 나이에 따른 차이가 보인다고 보고된 바가 있다.
두 수치값을 독립적으로 보기보다는 SC-FC coupling으로 봐야된다.
- 기능적 연결 네트워크(FCN) 또는 구조적 연결 네트워크(SCN)를 각각 독립적으로 분석하려는 초기 연구들에도 불구하고,
최근에는 FCN과 SCN 간의 관계를 탐구하려는 관심이 점차 증가하고 있습니다.
- 기존 연구들은 FCN의 연결성이 SCN의 백질 경로에 의해 형성되고 제약을 받는다는 사실을 잘 보여주었다 [20, 26, 27].
- 기능적 연결(FC)은 단지 임의로 발생하는 게 아니라,
→ 기본적으로 물리적 경로(SC)를 통해 뇌가 신호를 주고받는 구조 위에서 작동함
- SC가 없는 곳에 FC가 강하게 나타나긴 어렵다
→ 실제 연결(백질)이 없으면, 두 뇌 영역이 동기화되어 활동할 가능성도 낮음
→ 따라서 기능적 네트워크는 구조적 경로에 의해 제한됨
- 이에 따라, 기능적 연결이 구조적 뇌 연결성과 얼마나 잘 일치하는지를 나타내는 지표인 SC-FC coupling에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다.
- SC-FC coupling은 신경 발달 [28, 29], 인지적 유연성 [30], 그리고 신경병리학적 변화(예: 조현병, 알츠하이머병) [31, 32]와 유의미한 상관관계를 보이는 것으로 밝혀졌다.
- 또한, 기존의 증거들은 SC 또는 FC 단독보다 SC-FC coupling이 개인의 인지 능력 [33]이나 미세한 병리적 이상 [34, 35, 36]을 포착하는 데 있어 더 민감한 잠재적 바이오마커가 될 수 있음을 시사한다.
- 따라서, 글림파계 기능과 인지 간의 관계 [5, 6]를 고려할 때,글림파계 기능의 변화는 뇌 연결망을 통해 인지 기능에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 글림파계와 인지 간의 관계를 이해하는 데 있어 새롭고 종합적인 시각을 제공할 수 있습니다.
노인에게서 수면 불편이 흔한데, 기억력에 악영향도 있을까?
- 노인에게서 수면 관련 불편은 흔히 나타나며, 전체 노인의 약 40~70%가 만성적인 수면 문제를 겪는 것으로 추정된다 [37].
- 장기적인 수면 문제는 노인의 신경인지장애(예: 알츠하이머병) 위험을 더욱 증가시킬 수 있다 [38, 39].
- 수면 시작의 어려움이나 수면 시간의 부족과 같은 수면 질 저하는 글림파계에 부정적인 영향을 미치는 것으로 밝혀졌고 [13, 40],
- 주의력 네트워크, 변연계(limbic system), 해마 네트워크와 같은 뇌 영역에서의 SC/FC 연결 강도 감소와도 관련이 있다 [41, 42].
- 또한, 수면의 질이 낮을수록 인지 기능, 특히 기억력에 악영향을 미친다는 보고도 있다 [43, 44].
- 따라서, 수면의 질이 글림파계와 뇌 네트워크에 어떤 영향을 미치는지를 이해하는 것은, 노화에 따른 기억력 변화의 신경학적 기전을 밝혀내는 데 중요한 통찰을 제공할 수 있다.
- 이에 본 연구에서는, 노인의 경우 수면의 질이 다중 모달 뇌 네트워크와 관련되어 있으며,
이 관계가 글림파계 기능에 의해 매개될 수 있다는 가설을 세웠습니다.
-> 노인이 아닌 집단을 control로 했을 때 더 정확할텐데 아쉽다.
*[e.g., Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) and apnea-hypopnea index] 은?
Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI)
- 1988 미국의 피츠버그 대학 연구팀에 의해 개발된 설문지로 약 한달간의 수면을 7개 항목을 기준으로 평가한다.
- 0~21점 으로 나타나면 0에 가까울수록 good sleaper, 5점 이상부터를 poor sleaper로 본다.
| 1. 주관적 수면의 질 | 본인이 느끼는 수면의 전반적인 질 |
| 2. 수면 잠복기 | 잠들기까지 걸리는 시간 |
| 3. 수면 시간 | 총 수면 시간 |
| 4. 수면 효율 | 실제로 잠을 잔 시간 ÷ 침대에 있던 총 시간 |
| 5. 수면 장애 | 밤에 자주 깨는지, 호흡곤란 등 |
| 6. 수면 보조제 사용 | 수면제 등 복용 여부 |
| 7. 낮 동안 기능장애 | 졸림, 집중력 저하 등 낮 시간 영향 |
Apnea-Hypopnea Index (AHI)
- 수면 중 호흡장애의 심각도를 나타내는 지표, (Polysomnography, PSG) 기기로 측정
- 수면무호흡증(sleep apnea) 진단에서 핵심적으로 사용됨
- 1시간 동안 발생한 무호흡(apnea) + 저호흡(hypopnea)의 평균 횟수
- Apnea (무호흡): 10초 이상 호흡이 완전히 멈춘 경우
- Hypopnea (저호흡): 호흡이 부분적으로 감소하고 산소포화도 3~4% 이상 떨어진 경우
- 혈중 산소포화도가 떨어지면, 뇌는 이를 감지해서 짧은 각성(arousal)을 유발해 호흡을 회복시킴. 자각하지 못할 정도의 짧지만 수면의 연속성을 방해하고 깊은 수면 단계 진입을 막음
| 0–4 | 정상 |
| 5–14 | 경증 수면무호흡증 |
| 15–29 | 중등도 수면무호흡증 |
| ≥30 | 중증 수면무호흡증 |
* middel temporal gyrus와 parahippocampal gyru 이지역이 어디에있고 뭘봐야되고 기능이뭐길래
Middle Temporal Gyrus (MTG, 중측두회)
- 측두엽(temporal lobe)의 가운데 부분
- 상측두회(superior temporal gyrus)와 하측두회(inferior temporal gyrus) 사이에 위치
- 언어 처리, 의미 이해, 시각 인식, 의미 기억과 관련
- 특히 단어와 개념 이해, 의미 기반의 기억에 관여
- 인지적 고차 처리에 중요한 역할을 함
Parahippocampal Gyrus (PHG, 해마이랑)
- 측두엽의 내측(medial)**에 위치
- 해마(hippocampus) 바로 옆을 둘러싸고 있음
- 공간 기억(spatial memory)과 장소 인식에 중요
- 에피소드 기억(episodic memory) 형성과 밀접하게 관련
- 해마와 함께 작동하며 기억 회상 및 탐색적 행동에 관여
-> PHG, MTG 모두 기억 및 고차 인지 기능에 관련된 핵심 뇌 영역
- 글림파계 기능 저하(DTI-ALPS 감소) → 노폐물 축적
→ 해마/측두엽 기능 저하 → 기억력 저하와 연결됨 - 글림파계 기능이 높을수록 (ALPS ↑)
- 기억 관련 뇌 영역(MTG, PHG)의 연결성이 더 강하고
- 핵심 네트워크 내에서 구조-기능 정렬(SC-FC coupling)이 잘 맞는다
- 즉, 글림파계 기능 ↔ 기억 네트워크 간 연결성 ↔ 인지 기능(특히 기억력) 간에
유의미한 연결 고리가 존재한다는 걸 의미함
리치클럽(rich club) 네트워크란?
- 뇌에서 가장 중심적인, 고도로 연결된 영역들끼리 형성된 핵심 네트워크
- 정보 통합, 전역적 연결, 고차 인지를 담당
- 이곳의 SC-FC coupling이 무너지면 전반적인 뇌 기능 저하로 이어질 수 있음
Method
- 92명의 중국인 노인 코호트, 건강함, R-fmri 이미지가 불안한 20명을 제외
- MRI & PSG 데이터 수집
- 휴식상태의 R-fmri & diffusion mri 기반으로 FCN & SCN 데이터 구축 -> fc-sc coupling계산
- diffusion mri 로부터 dti-alps 점수
- 이제 dti-alps & fc-sc coupling 간의 편상관 분석
- sleep quality (psqi, psg) 를 이용해 good sleeper / poor sleepers 간 관계 파악
*DTI-ALPS 는 값이 클수록 -> 글림파계 기능이 활발 / 뇌하수체가 열심히 청소 중
*PSQI/AHI는 값지 작을수록 good sleeper
1. DTI-ALPS와 PSQI/AHI 점수간 음의 상관관계
2. DTI-ALPS와 CS/FS 양의 상관관계, 특히 rich-club에서 DTI-ALPS와 SC-FC 결합간 음의 상관관계
- 글림파계 기능이 잘 작동하는 사람일수록,
기억·인지 관련 뇌 영역의 연결성이 더 튼튼하다는 뜻입니다.
- 특히 중측두회(MTG)와 해마이랑(PHG)처럼 인지 네트워크의 핵심 노드에서 나타남
3. PSQI/AHI 와 CS-FS coupling(rich club 지역 내) 양의 상관관계 있음/상관관계 없음
* 매개분석(Mediation Analysis) 기본 구조
- 목적: 어떤 독립변수(X)가 종속변수(Y)에 영향을 줄 때, 이 영향이 제3의 변수(M: 매개변수)를 거쳐서 일어나는지 확인하는 것
- X (독립변수): PSQI 또는 AHI (수면의 질 지표) / M (매개변수): DTI-ALPS (글림파계 기능) / Y (종속변수): 리치클럽 SC-FC coupling (구조-기능 연결 정렬 정도)
- 총 매개 효과 c와 비교해서 dti-alps를 통제한 c'값이 감소했고, 95& 부트스래핑 신뢰구간을 구해 유의한 감소임을 보임
- 수면의 질(psqi)이 글림파계(dti-alps)를 통해 뇌 연결망(sc-fc)에 영향을 준다는 통계적 근거가 확보
*Ecog (Everyday Cognition) 점수
일상생활 속 기억 기능(episodic memory)을 평가하는 인지 설문 도구 환자 혹은 보호자가 보고하는 형식으로, 실제 생활에서의 기억력 저하를 민감하게 탐지 임상 및 노인 코호트 연구에서 경도 인지장애(MCI)나 알츠하이머 조기 탐지에 자주 사용됨
Results
1. 건강한 노인 72명(연령 73.31±7.20세, 여성 42명)
- 참가자들의 PSQI 점수는 2~17점(평균±SD: 6.486±3.692)으로 상당히 다양
- 연령( r =−0.095, p =0.427)과 성별( t =−0.424, p =0.673)이 PSQI에 미치는 유의미한 영향 X
- 수면 효율( r =−0.307, p =0.011)과 총 수면 시간( r =−0.250, p =0.040)은 연령과 유의미한 상관관계 O
- 수면다원검사 지수는 연령과 유의미한 상관관계 X ( ps > 0.05)
- 다면수면검사 지수에서 유의미한 성별 차이는 X ( ps > 0.05).
수면 중 AQP4 발현이 증가하고 분극성이 유지됨 → 글림파계 기능 ↑
수면 부족 시 AQP4 분극 소실 → 글림파계 기능 ↓ → 폐기물 축적 ↑
-> 기존의 논문을 언급하면서 관측 결과(수면 질 ↔ ALPS ↔ 기억)의 생물학적으로 설명하고자함(직접 실험한건아니고, ..)
주제 주장 요약
| 수면의 질 | 수면은 글림파계 기능에 직접적 영향을 미치며, 이는 인지 건강의 핵심 경로 |
| 글림파계 기능(DTI-ALPS) | 뇌 독성물질 제거와 뇌 네트워크 유연성 유지에 중요. 뇌 연결망과 기억 기능 모두에 영향 |
| SC-FC coupling | 리치클럽에서의 낮은 coupling은 기능적 유연성을 의미하며, 기억력 향상에 기여 가능 |
| 기억력(Ecog) | 글림파계와 네트워크가 잘 작동할 때만 유지되며, 이 경로는 수면이 좋아야 활성화됨 |
| 수면과 뇌 건강의 연결고리 | 글림파계 기능은 수면과 뇌 연결성 및 인지 기능 사이의 핵심 매개요소임 |
| 개인차/회복력 | 글림파계는 어느 정도 수면 부족에 회복력을 보일 수 있지만, 임계점을 넘기면 붕괴됨 |
