Phenolyzer: phenotype-based prioritization of candidate genes for human diseases
https://www.nature.com/articles/nmeth.3484
2015, nature(Genetics in Medicine), 415 citation
SHEPHERD 에서 유전자 우선순위화하는 분야를 처음접하게되어 읽게됨
엑솜시퀀싱과 이를 이용한 진단은 의료 시설 전역에 확산되기 시작했다. 유전자 기반의 진단의 대부분의 시간이 소요되는 단계는 잠재적으로 방대한(long list of) 환자 후보 유전자 목록과 환자의 표현형에 매칭하여 질병 원인이 되는 질병을 식별하는 수동 작업 단계이다. 본 연구는 표현형 우선순위화를 위한 Phrank를 제안한다. 정보 이론에 영감받아 후보 질병 혹은 유전자들을 우선순위를 정하기위해 베이지안 네트워크를 활용했다. 이는 독립형 모듈(stand alone module)로써, 모든(any) 기본 지식 기반 및 모든 변이 필털이 체계(scheme)와 함게 실행할 수 있다. 멘델유전 법칙에 따라 진단받은 169명의 실제 환자 엑솜에서, Phrank는 원인이 되는 질병 혹은 유전자를 우선순위하는데 기존의 방법론을 능가했다(outperform). Phrank의 가장 큰 발전은 질병 분야에서 나타나는데 169명의 환자 전체를 대상으로 분석한 결과 Phrank는 실제 진단보다 평균 3개의 질병만 앞서 분류하는 반면, Phenomizer는 원인 질환보다 32개의 질병을 앞서 분류한다. 바쁜 임상의가 새로운 사례를 검토할 때, Phrank를모든 환자의 후보 유전자 또는 질병을 순위화하는데 사용하면, 유전적 진단에 드는 많은 시간을 절약할 수 있을 것이다.
1. Problem
- 내원한 환자의 표현형/유전자로부터 기존의 환자간의 비교를 통해 진단함.
- 수천 가지의 잘 특성화된 멘델 유전 질환이 3,000개 이상의 알려진 멘델 유전 질환 유전자에 의해 발생
매년 수백 건의 새로운 유전자-질병 연관성이 발견되는 상황에서 쉬운 일이 아님 - 일반적으로 환자의 원인 유전자를 식별하는 데에는 전문가의 평균 일주일 근무 시간이 소요됨
- 매년 700만 명(5.4%)의 아기가 심각한 유전성 질환을 가지고 태어남.
2. Related Work
- Phevor, PhenIX
- 자동화된 표현형 유사성 기반 순위 지정방법론
- 원인 질환을 식별하는 최종 단계는 임상의에게 맡긴다.
- Phenomizer
- 질병 순위 지정 도구 중 하나
- 임상의들 사이에 널리 사용됨
3. Idea
1. 표현형 간의 관계를 방향성 비순환 그래프(DAG)로 표현한 온톨로지(HPO)활용
2. 유전자-질병-표현형 관계에 대한 지식 기반(예: 인간 표현형 온톨로지 주석(HPO-A)) 사용.
ex. 돌연 변이가 발성한 유전자 목록, 질병, 질병관련 표현형으로 구성
Phrank score:
- 조건부 확률 계산을 통해, 표현형을 유발하는 것으로 알려진 유전자의 수가 적을수록
-> 후보 유전자가 해당 환자의 표현형을 설명하는 능력이 뛰어나다
-> 점수가 높아짐.
4. Evaluation & Findings
